Neben der Patientenversorgung und der klinischen Forschung stellt die experimentelle Forschung das dritte Bet?tigungsfeld der Klinik für An?sthesiologie und operative Intensivmedizin dar. In unserem Forschungslabor bearbeiten wir translationale und grundlagenwissenschaftliche Themen aus dem Bereichen Schmerz und hemmende, insbesondere glycinerge Neurotransmission. Zielsetzung ist dabei die Identifizierung neuartiger Therapieans?tze für die Behandlung bzw. Pr?vention chronischer Schmerzen.

Das Schmerzempfinden stellt eine wichtige Warnfunktion des K?rpers dar und schützt ihn vor potentiellen Sch?den. Chronische Entzündungen, systemische Erkrankungen oder L?sionen im peripheren oder zentralen Nervensystem k?nnen zu einer pathologischen nozizeptiven Hyperaktivit?t führen. Dies ?u?ert sich in einer spontanen und/oder überm??iger Schmerzantwort auf nicht schmerzhafte oder leichte Stimuli (Allodynie bzw. Hyperalgesie). Diese chronischen Schmerzformen sind trotz intensiver Forschungen in vielen F?llen schwierig zu therapieren. In einem signifikanten Anteil der Patienten sind die Behandlungserfolge z.T. aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente, z.T. aufgrund unzureichender Wirksamkeit der jeweiligen Therapien, nicht zufriedenstellend. Umfangreiche Daten deuten darauf hin, dass die Chronifizierung von Schmerzen neuroplastische ?nderungen innerhalb des zentralen Nervensystems verursacht, die zu spezifischen Unterschieden in der Prozessierung chronischer und akuter Schmerzen führen.?Es ist bekannt, dass sich insbesondere im Hinterhorn des Rückenmarks w?hrend der Entwicklung chronischer Schmerzen die Balance synaptischer Erregung und Hemmung ?ndert und dies wahrscheinlich zur Pathogenese chronischer Schmerzen beitr?gt. Insbesondere ?nderungen in der glycinerge Hemmung sind bisher nur unvollst?ndig untersucht und pharmakologische Interventionen hier aufgrund der bisher schlecht entwickelten Pharmakologie glycinerger Neurotransmission nicht oder nur schlecht m?glich.

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In diesem Projekt versuchen wir mittels multidisziplin?ren Ans?tzen, die den neuroplastischen ?nderungen zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen und auf deren Basis neuartige Therapiekonzepte zu entwickeln.

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Als neuartigen Ansatz für die Behandlung chronischer Schmerzen untersuchen wir die M?glichkeiten, glycinerge Hemmung indirekt durch Inhibition durch Glycin-Transporter (GlyT) zu verst?rken. Dabei untersuchen wir die?Wirkmechanismen dieser putativer GlyT aktiver Substanzen und die Funktionen dieser Transporter in in-vitro und in-vivo, mittels biochemischer, pharmakologischer, elektrophysiologischer, und Maus-genetischer Methoden.

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Glycin ist ein wichtiger inhibitorischer Neurotransmitter, fungiert aber zus?tzlich auch als essentieller Koagonist an exzitatorischen Glutamatrezeptoren des N-Methy-D-Aspartat (NMDAR) Subtyps. Die Regulation der extrazellul?ren Glycinkonzentration an beiden Synapsentypen erfolgt über Glycin-Transportsysteme mit hoher Affinit?t und Kapazit?t, die den Transport von Glycin über die Membranen der pr?synaptischen Terminale bzw. der die Synapse umgebenen Gliazellen katalysieren. Obwohl die meisten Zellen an Glycin-abh?ngigen Synapsen mehr als einen Transporter mit hoher Affinit?t für Glycin exprimieren, ist deren pr?zise Funktion sowie deren funktionelle Interaktion bisher nur unzureichend verstanden. In diesem Projekt untersuchen wir, wie Transporter mit hoher Affinit?t für Glycin, das sind der haupts?chlich astroglial exprimierte? Glycintransporter 1 (GlyT1; SLC6A9) der sowohl neuronal als auch astoglial exprimierte der Alanin-Serin-Cystein-1 Transporter (ASC-1, SLC7A10) und der ausschlie?lich neuronal exprimierten GlyT2 (Slc6a5), bei der Aufrechterhaltung der Glycin-Hom?ostase an glycinergen? Synapsen miteinander interagieren, und wie deren Funktion sich w?hrend der Entwicklung ?ndert.

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Ziel dieses Projektes ist die Kl?rung der individuellen Funktionen von Glycin spezifischen Transportern bei der Regulation Glycin-abh?ngiger Neurotransmission. Hierbei werden wir die Funktionen der jeweiligen Transporter an inhibitorischen Synapsen kl?ren, um so die genauen Mechanismen zu kl?ren, wie diese Transporter für die Aufrechterhaltung des Glycin-Kreislaufs an glycinergen Synapsen miteinander interagieren. Wir planen dieses Projekt mit einem interdisziplin?ren Ansatz, der neben biochemischen und elektrophysiologischen Methoden auch auf komplexe genetische und RNAi Techniken zurückgreift.

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