Die Signal Peptid Peptidase-like 3 (SPPL3) ist eine Intramembran-Aspartyl-Protease und geh?rt zur SPP / SPPL Familie. Anders als seine homologen Proteasen akzeptiert SPPL3 Typ II Membranproteine unabh?ngig von der L?nge ihrer Ektodom?ne als Substrate. In der ersten F?rderperiode dieses Projektes konnten wir verschiedene Glycosyltransferasen und Glycosidasen als physiologische Substrate von SPPL3 identifizieren. Durch die Freisetzung der Ektodom?ne dieser Glycan-modifizierenden Enzyme reduziert SPPL3 ihre katalytische Aktivit?t innerhalb des Golgi. Folglich werden sekretorische und Membranproteine bei erh?hter Expression von SPPL3 hypoglykosyliert. Umgekehrt führt eine verminderte SPPL3-Expression zu hyperglykosylierten zellul?ren Proteinen. Somit ist die Regulation der SPPL3-Expression ein zentraler Schalter, um das Glycan-Muster von vielen Proteinen in einer Zelle schnell zu ?ndern oder anzupassen. Dies kann beispielsweise als Reaktion auf Umwelteinflüsse wie Wachstumsfaktor- oder N?hrstoffentzug sinnvoll sein.

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Ziel dieses Folgeantrages ist es daher, die zellul?ren Mechanismen zu verstehen, die die SPPL3-Expression regulieren. In verschiedenen Zellkulturmodellen werden wir untersuchen, ob Ver?nderungen der N?hrstoffbedingungen oder Wachstumsfaktorkonzentrationen, die endogene SPPL3-Expression beeinflussen.

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Nachdem wir Bedingungen identifiziert haben, die die SPPL3-Expression beeinflussen, werden wir untersuchen, ob diese Ver?nderungen sich aus Ver?nderungen der Transkription, Translation oder des Proteinabbaus ergeben. Zus?tzlich werden wir untersuchen, ob ?nderungen in den Glykanmustern, z.B. w?hrend der Zelldifferenzierung, Embryonalentwicklung oder bei pathologischen Prozessen mit der SPPL3 Expression korrelieren und den Einfluss von SPPL2c, einem homologen Enzym, auf die SPPL3-Expression untersuchen.

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Damit werden die Ergebnisse dieses Projekts zus?tzliche Informationen über die bisher nur ansatzweise verstandene physiologische Funktion von SPPL3 liefern und erste Hinweise auf die physiologische Rolle von SPPL2c geben. Dadurch k?nnen zus?tzliche Erkenntnisse über physiologische und pathophysiologische Prozesse, wie die Regulierung der Lipidspeicherung oder des Tumorwachstums, gewonnen werden.

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